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研究院重點實驗室報道心理應激加速腫瘤進展的分子機制和藥物干預策略


作者:tjab 時間:2021-8-23


     臨床上,腫瘤患者經常處于的持續心理應激狀態,這種壓力應激狀態會加速腫瘤的惡性進展,但這種關聯背后的分子機制尚不清楚。研究其背后的分子機制,有助于為腫瘤的治療提供新的思路。
     近日,知名國際期刊Cancer Research(醫學一區,IF:12.70)在線報道了研究院成藥性評價重點實驗室與南開大學藥學院、天津市第三中心醫院、天津市第四中心醫院等合作開展的壓力應激促進腫瘤惡性演進的分子機制和藥物干預的研究進展,論文題目為“Psychological stress drives progression of malignant tumors via DRD2/HIF-1α signaling”。
     研究團隊發現,多巴胺D2受體(DRD2)和缺氧誘導因子1-α(HIF-1α)在應激刺激的腫瘤細胞核中共同高表達。DRD2抑制劑三氟拉嗪治療應激刺激條件下的腫瘤效果優于普通腫瘤組,這表明DRD2介導了應激誘導的惡性腫瘤進展。進一步的生化實驗證實DRD2在多巴胺刺激或過表達情況下發生核轉位后能夠與von Hippel-Lindau(VHL)相互作用,DRD2和HIF-1α與VHL的競爭性結合導致HIF-1α泛素化介導的降解減少,從而促進腫瘤細胞的上皮-間質轉化(EMT)。三氟拉嗪可作用于DRD2和VHL之間的互作界面,抑制二者相互作用并促進HIF-1α的降解,從而抑制壓力應激狀態下腫瘤的惡性演進。
     該研究首次報道了GPCR受體DRD2可以發生核轉位,通過非氧依賴的HIF-1α調節途徑調節HIF-1α的泛素化水平,從而調節下游基因的轉錄。該研究闡釋了心理應激誘導的惡性腫瘤進展可能的分子機制,并且提示三氟拉嗪等吩噻嗪類藥物可作為癌癥患者應激管理的潛在治療策略,為進一步的藥物開發奠定了基礎。
研究院劉慧娟副研究員、碩士生楊佳歡和天津市第四中心醫院張楊主任共為第一作者,研究院與南開大學藥學院孫濤教授、天津市第三中心醫院高文卿主任為本文共同通訊作者。
     參考文獻:
     Liu H , Yang J , Zhang Y , et al. Psychological stress drives progression of malignant tumors via DRD2/HIF-1α signaling[J]. Cancer Research, 2021:canres.1043.2021.
     原文鏈接:https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/07/27/0008-5472.CAN-21-1043.long
(天津市成藥性評價重點實驗室)